GMP藥廠如何用檢驗管理原物料與成品?

文章發布日期 : 2020/02/11

GMP藥廠如何用檢驗管理原物料與成品,這篇將揭露完整流程。

 

GMP藥廠原物料及成品出貨
都需要檢驗

身為藥廠必須主動找出不良品以避免銷售出去。

藥品在出貨前會檢查一些物理性質、化學性質、微生物活性、有效成分含量等,以各項規格整合出藥品的品質指標。

這些規格需要經過衛生主管機關審核,檢驗的方法要經過分析方法確效,負責檢驗的品管人員要經過內部認證並遵守標準操作流程,而所有數據與結果必須正確記錄並妥善保存一定時限以供查證。

如果出貨檢驗沒有全部合格,品質部門就會阻止產品出貨,並調查不合格的原因,確認是檢驗階段、製造階段或是原料品質的問題,這個問題是否僅止於這幾個樣品、整批產品,甚至其他產品,並依據調查的結論是否要回收上市的產品,是否有設備需要維修,或需要修改製造流程、更換原料供應商。

GMP藥廠
「原料」管理檢驗

藥廠應如何確保原料的品質,除了做好原物料供應商/製造商的管理外,藥廠還可以藉由抽樣與檢驗來達到這個目的。

在原料的檢驗中,抽樣是一個重要的作業。藥廠購入的原料數量,少則數包,多甚百包,而抽樣係只抽取一個批次中的一小部分。

整個批次之有效結論,不能以在無代表性之樣品上所從事的試驗為基礎。「正確的原物料、容器和標籤」是做好GMP的條件之一。

如何確認原物料、容器跟標籤的品質?

除了做好供應商管理、訂定完善的接收程序外,透過檢驗更能進一步確認其是否符合既定的規格。原物料之一次的交貨是由不同的批次所組成者,則為其抽樣、測試與放行,每一批次應各自考慮。不同的生產批次,都要進行抽樣、測試跟放行,不能混為一批來看。

 

表一:原料的抽樣與檢驗PIC/S GMP條文摘錄

條文

內文摘要

1.3

GMP所需條件,包括「正確的原物料、容器和標籤」。

5.28

同一批進貨原物料有不同供應廠生產批次者,每一供應廠批次應分別執行抽樣、測試與放行。

5.30

應有適當的程序或措施來確保每個原料容器之內容物的同一性。

附則8-2

原料之完整批次的鑑識,通常只有在自全部容器中抽取個別樣品,並對每一樣品執行鑑別試驗時始能確保。已建立確效程序來確保無任何原料容器會被不正確的標識者,可容許只對一定比例之容器抽樣。

附則8-3

本確效,應至少考慮下列項目:

Ø 製造商與供應商的本質和狀況及其對製藥工業藥品優良製造準則要求的瞭解;

Ø 原料製造商的品質保證系統;

Ø 原料之生產和管制所依循的製造條件;

Ø 原料及將使用該原料之藥品的性質。

依照如此安排,一個經確效的程序,在下列情形,免除原料之每一個進廠容器的鑑別試驗,是可被接受的:

Ø 來自單一產品製造商或工廠的原料;

Ø 直接來自製造商或取自製造商的封緘容器中的原料,且該製造商具有可信賴的歷史及其品質保證系統的定期稽查係由買方(藥品的製造商或經由官方認證的團體)執行者。

 

 

GMP藥廠
「成品」管理檢驗

1. 為確保藥品上市後之產品品質,藥廠應落實藥品之各項檢驗作業及上市後之品質監測,確保民眾用藥品質與安全依西藥藥品優良製造規範第一部第一章規定,製造許可的持有者製造藥品時,應確保藥品適合其預定用途並符合上市許可要求,且不會由於其安全性、品質或有效性的不足而使病人陷於危險,並依同規範第一部第六章第6.26-6.36項規定。

藥品上市後,其安定性應依持續的適當計畫進行監測,其目的係在產品架儲期全期中監測該產品,並確定在所標示的儲存條件下,該產品的品質仍可預期保持在其規格內,合先敘明。

2. 藥廠應落實藥品之各項檢驗作業與持續安定性試驗,以確保產品品質符合上市許可的要求。

相關管理原則如下:

(一) GMP實務作業應確保相關檢驗數據於其生命週期內的完整性、真實性、正確性、可追溯性、清晰與可及時取得等,忠實呈現廠內實際的作業情形,不應掩飾失敗之數據。

(二) 檢驗結果若有不符合規格之情形,應以符合科學邏輯及GMP規定之方式執行完整的調查以確認根本原因,並延伸至該品項其他批次及其他品項是否有類似情形,若未能證明其品質無虞,應自市面上回收,以確保民眾用藥安全。

(三) 應就產品不合格之根本原因執行適當之矯正預防措施,以確保類似情形不會再發生。

(四) 除執行相關調查與改善作業外,應先暫停相關藥品之生產及出貨作業,俟完成全面性調查及相關矯正預防措施,並經主管機關同意後始可恢復生產與出貨作業。

(五) 針對藥品之放行檢驗結果趨近規格下限或持續安定性試驗結果有顯著異常趨勢等情形,應考量啟動適當之調查作業,並依產品歷史數據及剩餘效期適當提高檢測頻率,亦應考量加強監測其他批次產品之必要性。

 

GMP藥廠之委託檢驗

依據藥物委託製造及檢驗作業準則

第12條符合下列之一者,得接受委託檢驗:

一、符合藥物優良製造準則之藥物製造工廠。
二、符合非臨床試驗優良操作規範規定之國內外學術研究機構。
三、符合依本法第一百零四條之四認證之檢驗機構或實驗室。
四、其他經中央衛生主管機關專案核准者

第 13 條委託者與受託者應訂立委託檢驗契約,列明其委託檢驗範圍之相關事項、作業計畫書及標準作業程序。

第 14 條委託者應先覓妥受託檢驗者,並填具申請書及檢附雙方簽立之委託檢驗契約等相關文件,向中央衛生主管機關申請核准。中央衛生主管機關得視實際需要,對受託者進行現場查核。

第 15 條經核准之委託檢驗,委託者應檢附依檢驗所需二倍以上數量之檢體,送交受託者檢驗;其驗餘完整包裝之檢體,由受託者封緘後,交還委託者自行保存。 

 

藥品的原料
成分與檢驗

藥品最主要的原料是具有藥效的主成分,以傳統的化學小分子藥品為例,主成分的化學合成過程中會使用各種反應物、催化劑、溶劑,都可能殘留在產物中。

化學合成除了目標產物外,難免有反應不完全的中間體、不同反應機制產生的副產物,這些通稱為不純物。

有的不純物有毒,有的不純物會讓主成分容易變質,只有主成分純度夠高,不純物含量夠低,才能做為藥品原料,不然只能算是媒體上所謂的「黑心化工原料」

主成分要考慮品質,源自化學合成的原料需要控管不純物含量。

有的原料是從動物組織提煉加工而來,需要考慮傳染病原或生物毒素。來自植物或礦物的原料,也要評估該產地是否有區域性的重金屬等汙染。

不論是主成分,純度不夠可能是製造過程沒控制好,但有一類不合格的原料是真正的黑心原料 ─ 「魚目混珠」!以成本較低的工業級原料取代藥品級原料,甚至是以檢驗結果相近的另一種物質替代,有如奶粉中的三聚氰胺!

2007年在巴拿馬曾經出現以工業用抗凍劑代替甘油製成感冒糖漿與牙膏,造成上百人死亡;2008年也曾有化學結構相近的抗凝血劑假藥在美國造成數百名病患過敏,並有幾位病患因此身亡。

這些喧騰一時的事件提醒我們必須慎選原料,對於原料的檢驗也愈來愈嚴格。

 

除了藥品原料外
包裝材料也是檢驗重點

除了藥品的原料外,直接與藥品接觸的包裝材料的品質也日益受重視。

靜脈輸注液的軟袋會不會釋出塑化劑?
膠囊的泡殼會不會有水氣滲入?

包裝材料是為了保護藥品,但不好的包裝材料可能會汙染藥品或影響藥效。不論是藥廠還是各國的藥政單位,稽核包裝材料供應商並定期檢驗其品質。

 

現代化的藥品檢驗管理


縱向的複雜度

分工合作可提升製造的效率,但會使品質管理變得複雜。

原料或藥品都可能分段製造,每段都有製造、儲存、運輸等流程,可能由不同的廠商負責,甚至有各自的代理商接洽,這就是縱向的複雜度。

一家藥廠可能有多個生產線,一條生產線有時會生產多種藥品,每種藥品有多種原料,為了保持原料供應穩定,可能每種原料都有兩三個供應商,這是橫向的複雜度。

除了產品生產完成時有放行檢驗外,為了分攤風險,製造過程中許多步驟也都有各自的檢驗項目,以避免太晚發現問題。

定期檢驗不可少

前面提到過原料品質影響深遠,除了稽核原料供應商外,每批原料在進貨時都該有例行性檢驗,這些進貨檢驗跟藥品放行檢驗一樣要審核規格、確效方法等。

產品放行之後能放多久不會壞,又應該保存在什麼條件下?這就要靠安定性試驗來證明。

產品包裝好後置於恆溫恆溼箱中,每隔一段時間取一些檢驗。這在藥品開發階段會用來決定產品保存期限,藥品上市後仍會持續執行安定性試驗,以確認產品的品質穩定。

綜合以上的品質管理項目,可以了解GMP藥廠如何透過檢驗來管理原物料及成品。

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